الفهرس 
ConclusionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 140 |  |  |
| | | from | 140 | | |
Abstract
الملخص العــــربي
السرطان هو مرض يحدث عندما تنمو الخلايا الغير طبيعية بشكل غير مسيطر عليه في أي جزء من الجسم. وتعرف هذه الخلايا باسم الخلايا السرطانية أو الخلايا الخبيثة أو خلايا الورم، وغالباً ما يمكن لهذه الخلايا أن تنفصل عن موقعها الأصلي وتسافر عبر الدم والجهاز الليمفاوي وتستقر في أعضاء أخرى، مما يؤدي إلى التحور. تهدف العقاقير الكيميائية التقليدية إلى استهداف الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية التي تتكاثر. ومع ذلك، للتغلب على عيوب العلاج الكيميائي، تم تطوير تقنيات حديثة تتضمن العلاج المستهدف وهواستخدام الأدوية التي تسبب آثار جانبية أقل وتؤثر بشكل خاص على خلايا الورم فقط.
الكربونيك أنهيدراز (CAs) عبارة عن بروتينات معدنية من الزنك تحول ثاني أكسيد الكربون إلى بيكربونات بينما تطلق بروتونًا. وهي تشارك في نقل ثاني أكسيد الكربون والبروتونات عبر الأغشية البيولوجية ولها أدوار مختلفة، بما في ذلك ارتشاف العظم، وإفراز السوائل، وتنظيم درجة الحموضة، ونقل الأيونات. تطورت CAs بشكل مستقل إلى ثماني عائلات على الأقل منها الأشكال الإسوية α-CA فقط موجودة في البشر. يوجد 16 شكلًا من أشكال α-CA المعروفة مسبقا مع الرموز: CAs I-IV وVA وVB وVI-XV. لديهم خصائص ومواقع ووظائف مختلفة. توجد الأشكال الإسوية النشطة تحفيزيًا CAs I-III، VA، VB، VII، XIII، وXV داخل الخلايا، في حين أن CA IV، VI، IX، XII، وXIV تقع خارج الخلية. اما الاشكال الاسوية (VIII وX وXI) فهي مرتبطة بالبروتين وليست نشطة تحفيزيًا.
منذ فترة طويلة تم التعرف على السلفوناميدات وإيزوستيراتها الحيوية كمثبطات CA فعالة (CAIs). تتضمن أمثلة مثبطات CA المسوقة أسيتازولاميد (AAZ؛ 21)، وميثازولاميد (22)، وإيثوكسزولاميد (23). ومع ذلك، فإن الاستخدام المطول لهذه الأدوية يمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية لأنها تمنع الأشكال الإسوية CA الأخرى الموجودة في الأعضاء المختلفة، وليس فقط الأعضاء المستهدفة. ”نهج الذيل” هو استراتيجية تستخدم لمعالجة هذه المشكلة. إنها تتضمن ربط حلقة بنزين سلفوناميد عطرية بهياكل حلقية متجانسة وحلقية غير متجانسة ذات خصائص إلكترونية مختلفة. أول مثبط قوي وانتقائي لـ CA IX وCA XII تم تطويره من خلال تطبيق هذا النهج هو SLC-0111(24). في الآونة الأخيرة، هناك نهج جديد لتطوير جزيئات هجينة متعددة الوظائف من خلال ربط اثنين أو أكثر من المستحضرات الصيدلانية في هيكل واحد وهو استراتيجية التهجين الجزيئي. ذكرت بعض الدراسات التهجين الجزيئي لمجموعة بنزين سلفوناميد من CAIs الكلاسيكية مع بيريميدين أو ثيوبيريميدين وهياكل ثيوكينازولين كذيل لتطوير CAIs انتقائية جديدة.
نهدف في دراستنا إلى تصميم مركبات جديدة تعتمد على استراتيجية التهجين الجزيئي، حيث تم تصنيع واختبار 26 مركبًا جديدًا Va-t، وVIa-d، وVIIa,b تحتوي على هيكل الثينوبيريميدين المميزة واختبار نشاطها المثبط ضد أربعة أنواع مختلفة من الكربونيك انهيدراز. الأشكال الإسوية: CA I وII وIX وXII. تم تطبيق تقنيات الميكروويف والتقنيات التقليدية لتخليق هذه المركبات والمواد الأولية الخاصة بها. أظهرت المركبات Vc، Vh، Vm، وVr أعلى نشاط تثبيطي ضد الأشكال الإسوية الأربعة.
الملخص العــــربي
أظهر المركب Vr نشاط تثبيط واعد ضد CA II وCA IX وCA XII مع قيم KI البالغة 8.6 و 13.8 و19 نانومتر بالنسبة إلى AAZ، حيث KI = 12 و25 و5.7 نانومتر على التوالي. أيضًا، أظهر المركب Vm نشاطًا كبيرًا ضد CA IX وهو من الاشكال الاسوية المرتبطة بالورم بقيمة KI= 16.1 نانومتر.
تم أيضًا فحص جميع المركبات المصنعة حديثًا للتأكد من نشاطها المضاد للسرطان ضد خطوط الخلايا السرطانية NCI 60 بتركيز 10 ميكرومول. أظهر المركب Vp تثبيط نمو بنسبة 80.38 و 83.95و 87.39% ضد خطوط خلايا سرطان الدم (CCRF-CEM وHL-60 (TB) وRPMI-8226) وتثبيط 51.9% ضد خط خلايا سرطان القولون (KM12). أيضًا، أظهر Vi تثبيط نمو بنسبة 87.57% ضد خطوط خلايا سرطان الثدي (MDA-MB-468)؛ و60.95، 50.48، 51.85، و66.58% ضد خطوط الخلايا السرطانية الكلوية (ACHN، CAKI-1، RXF 393، وUO-31).
أخيرًا، تم إجراء دراسة النمذجة الجزيئية للتنبؤ بأنماط الارتباط لمركباتنا المُصنَّعة في جيوب الربط للأشكال الأربعة من الأنهيدراز الكربونية، وكشفت النتائج أن المركبات Vc، Vh، Vm، وVr نجحت في محاكاة وضع الارتباط لـ AAZ من خلال التنسيق المعدني مع Zn+2 ويرتبط بالأحماض الأمينية Thr199 وHis94 وHis96 التي تعتبر ضرورية للنشاط.
و تتضمن الرسالة الأجزاء التالية:
1- المقدمة
هذا القسم عبارة عن دراسة استقصائية تغطي مراجعة موجزة للأدبيات حول السرطان وإنزيمات الأنهيدراز الكربونية وأنواعها وموقعها وأدوارها الفيسيولوجية والمرضية. كما أنه يعرض مثبطات الكربونيك أنهيدراز المُبلغ عنها بما في ذلك مشتقات السلفوناميد واليوريا والثيوبيريميدين والثيوكينازولين.
2. الهدف من العمل
يوضح هذا الجزء الأساس الذي تم عليه اختيار المركبات المستهدفة وتصميمها للحصول على مشتقات جديدة ذات نشاط مثبط للCA. وايضا يمثل هذا القسم المخطط المستخدم لتخليق المركبات المستهدفة ووسيطاتها.
3. المناقشة النظرية
يتم في هذا الجزء تقديم مناقشة لطرق تحضير المركبات المعروفة مسبقا تبعا للمنشورات و المراجع العلمية. ويكشف هذا القسم ايضا عن التقييم البيولوجي للمركبات المصنعة حديثًا ضد أربعة أشكال من الكربونيك أنهيدراز CA I، CA II ، CA IX، CA XII. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء النشاط المثبط للنمو في المختبر بجرعة واحدة (10 ميكرومول) ضد 60 لوحة من الخلايا السرطانية NCI. كما يستعرض هذا الجزء دراسة النمذجة الجزيئية ويوضح أنماط الارتباط المحتملة للمركبات المصنعة حديثًا في جيوب الارتباط لأربعة أشكال إسوية من الأنهيدراز الكربونيك للتنبؤ بنشاطها وتقاربها كمثبطات الأنهيدراز الكربونية.
الملخص العــــربي
تم إرساء بعض المركبات في أربعة أنزيمات مختلفة من الأنهيدراز الكربوني وارتبطت أنشطتها البيولوجية بنتائج الالتحام الخاصة بها. أيضًا، الخصائص الفيزيائية والكيميائية ومعلمات ADME، والخصائص الحركية الدوائية، والخصائص الشبيهة بالعقاقير لجميع المركبات المركبة باستخدام أداة ADME السويسرية المجانية عبر الإنترنت المقدمة من المعهد السويسري للمعلوماتية الحيوية (SIB).
4. الاستنتاج
يعرض هذا القسم تلخيص لما تصلنا اليه من نتائج من هذه الدراسة.
5. الجزء العملي
يوضح هذا الجزء الإجراءات المعملية المستخدمة لتخليق المركبات الوسيطة والمركبات النهائية الجديدة. بالإضافة إلى ذلك، يتم عرض البيانات الطيفية (IR و1HNMR و13CNMR و تحليل العناصر CHN).
6. المراجع
تحتوي الرسالة علي عدد مائتي واثنين مرجعا (210) من المراجع العلمية العالمية