الفهرس 
introductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 216 |  |  |
| | | from | 216 | | |
Abstract
يعتبر مرض السرطان هو السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم. وكشفت الدراسات الوبائية أن السرطان يمثل واحدة من كل خمس حالات وفاة. وعلاوة على ذلك، تشير التقديرات إلى أن العدد السنوي للوفيات بسبب السرطان سيرتفع من 7.6 مليون في عام 2008 إلى 13 مليون في عام 2030. وعلى الرغم من تحسن التقنيات التشخيص الجزيئي، والتقدم في الوقاية والعلاج الكيميائي، ولكن يزال هذا المرض يؤثر على الملايين من المرضى في جميع أنحاء العالم. يعتبر نمو أوعية دموية جديدة هي واحدة من السمات المميزة الراسخة في عملية التسرطن. وكذلك يعتبر مستقبل (VEGFR-2) يلعب دورا حاسما في الأوعية الدموية السرطانية. من خلال استهداف مستقبل (VEGFR)، يمنع نمو الأوعية الدموية الجديدة مما يؤدى إلى وفاة الخلايا السرطانية. من وجهة نظر أخرى، موت الخلايا المبرمج يلعب دورا حاسما في الحفاظ على صحة الجسم الطبيعية. ويشمل استهداف منشطات موت الخلايا المبرمج الأدوية المضادة للسرطان، وأشعة فوق البنفسجية، والحرمان من عوامل بقاء مثل انترلوكين 1، أو السيتوكينات التي تنشط ”مستقبلات الموت”. وبالتالي، تطور تحديد منشطات موت الخلايا المبرمج يمكن ان يكون نهجاَ جاذباً كمضادات محتملة للسرطان.
تحتوى هذه الرسالة على مقدمة تشمل نبذة عن مرض السرطان وعن الدور الفعال الذى يلعبه انزيم التيروزين كينيز بأنواعه المختلفة فى تطور المرض وكيفية تثبيط هذا الانزيم بواسطة مشتقات الأدوية المختلفة وكذلك استهداف مستقبل VEGFR-2 وأمثلة من أهم الأدوية التى تستهدفه.
في هذه الدراسة، تم تصميم سلسلة جديدة من المركبات التى تحتوى على حلقة الفثلازين لإستهداف مستقبل VEGFR-2 كمثبطات وكذلك كمحفظ لموت الخلايا المبرمج.
ولذلك تم تصميم ستة مجموعات من مشتقات الفثلازين كمثبطات لإنزيم التيروزين كينيز وتم تقييم فاعليتها المضادة للأورام السرطانية. كما تم تدعيم هذا التصميم بدراسة النمذجة الجزيئية بإستخدام برنامج ”C-Docker” عن طريق عمل إرساء للمركبات المقترحة على مستقبل إنزيم التيروزين كينيز VEGFR-2))
وقد اشتملت الرسالة على تحضير تسع مركباً وسيطاً غير متوفر ومعروف فى المراجع العلمية إلى جانب خمس مركبا وسيطا غير معروف وثمانية وثلاثون مركباً نهائياً غير معروفين بالمراجع العلمية وقد تم إثبات صحة التركيب الكيميائى لهذه المركبات عن طريق الأشعة تحت الحمراء والرنين النووى المغناطيسى لنواة الهيدروجين (1) وطيف الكتلة والتحليل الدقيق للعناصر المكونة لها.
كما تم إنجاز التقييم البيولوجي لاختبار المركبات المثبطة لانزيمVEGFR-2 وقد تم الكشف بأن المركبات التى تحتوى على biarylureas وهم (XIIb, XIIc, XIIIc) لهم IC50 μM 4.4، 2.7، 2.5 على التوالي. وبالإضافة إلى ذلك، عرضت هذه المركبات تثبيط ملحوظا من (HUVEC) بنسبة 79.83، 72.58 و 71.6٪ على التوالي .
بالإضافة إلى ذلك، تم اختيار ثمانية عشر من المركبات النهائية وهم (Vb، Vd،VIb، VIe ، VIIb، VIIe، VIIIa، VIIId، VIIIf، VIIIg، VIIIh، VIIIi، XIIIa، XIIIb، XIIIc، XVIa، XVID، XVIIa) ”NCI” بالولايات المتحدة الأمركية لبرنامج جرعة فحص واحد في μM 10 على 60 نوع من الخلايا السرطانية المختلفة. والجدير بالذكر بأن هناك ثمانية مركبات (VIb،VIe ، VIIb ، XIIIa، XIIIc، XVIa، XVId، XVIIa) أظهروا نشاطاً واسعاً فتم اخيارهمlog dose NCI 5. وكانت قيمة GI50 تتراوح μM 0.15 -8 . وعلاوة على ذلك، تم اثبات قدرة ثلاث مركبات وهم (VIIb، XIIIc وXVIa) للحث على اعتقال دورة الخلية في مرحلة S مع زيادة لاحقة في مرحلة ما قبل G. كما تسبب مركب VIIb زيادة متزامنة في مستوى التعبير لإنزيم كاسباس 3، مما يدل على تورط محتمل لهذه المركبات في موت الخلايا. وأخيرا، تم عمل الارساء الجزيئ، وذلك باستخدام بروتوكول C-DOCKER في ديسكفري ستوديو 2.5